Năm 2005, Isaacman đồng sáng lập một công ty xử lý thanh toán bán lẻ có tên United Bank Card, sau này được đổi tên thành Harbortouch, một công ty thanh toán điểm bán hàng có trụ sở tại Pennsylvania. Ông là Giám đốc điều hành sáng lập và giữ vai trò đó vào năm 2015 với công ty đã "có lãi trong hơn một thập kỷ [trong khi xử lý] 11 billion đô la Mỹmột năm từ 60.000 thương gia, tạo ra 300 million đô la Mỹtrong doanh thu. " [2] Đến năm 2020, công ty đã được đổi tên thành Shift4 Payments, Isaacman vẫn là Giám đốc điều hành và công ty đang xử lý 200 tỷ đô la Mỹthanh toán hàng năm.[1]

Năm 2012, ông thành lập Draken International, một công ty có trụ sở tại Florida chuyên đào tạo phi công cho Quân đội Hoa Kỳ.[2][4]

Vào tháng 2 năm 2021, Isaacman thông báo rằng ông sẽ lái SpaceX Inspiration4, sứ mệnh do dân thường lái đầu tiên lên vũ trụ trên tàu vũ trụ Dragon do phương tiện phóng Falcon 9 phóng lên.[5] Chuyến bay sẽ diễn ra không sớm hơn quý 4 năm 2021.[6]